A AA centra-se principalmente nas rotas domésticas nos Estados Unidos, mas a companhia aérea efectua voos directos para todos os continentes, exceto África.

Em cooperação com os seus parceiros da aliança Oneworld (principalmente a British Airways e a Iberia), oferece frequentemente as tarifas mais baratas da Europa para os Estados Unidos, principalmente a partir da Alemanha, do Reino Unido ou da Áustria.

A American Airlines opera um serviço direto entre Praga e Filadélfia e, a partir de 8 de maio de 2020, Chicago.

Por outro lado, os voos domésticos autónomos dentro dos Estados Unidos tendem a ser muito caros, com preços a partir de 220 eur por um bilhete de ida e volta. A altura ideal para reservar voos com a AA é, classicamente, 2 a 4 meses antes da partida.